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第六章多基因遺傳病 數(shù)量性狀的多基因遺傳 Minorgene 微效基因Majorgene 主效基因 Additiveeffect 累積效應(yīng) Polygenicinheritance 多基因遺傳 Multifactorialinheritance 多因子遺傳 Multifactorialtraitsarethosewhichresultfromaninteractionbetweenmultiplegenesandoftenmultipleenvironmentalfactors 復(fù)雜性 狀 疾病 complexdisease 人類的許多常見病 先天畸形 惡性腫瘤等是由許多對基因控制的 這些基因協(xié)同作用 即通過所謂的累加效應(yīng) additiveeffect 再受一定的環(huán)境因素作用 遺傳因素和環(huán)境因素相互作用 最終形成明顯的表現(xiàn)型 即產(chǎn)生某些性狀 疾病或畸形 這類疾病也稱為復(fù)雜性狀疾病 complexdisease 遺傳易感性 多對基因的累加效應(yīng) 環(huán)境因素 隨機(jī)因素 復(fù)雜性狀疾病 diabetes hypertension schizophrenia Intelligence cleftpalate neuraltubedefects Obesity Mostcommondiseases ComplexTraits 質(zhì)量性狀 Qualitativetrait genetictraitswhicharepresentorabsent Onehasthetraitornot 數(shù)量性狀 Qualitativetrait Quantitativetrait genetictraitswhicharemeasurablecharacteristics 數(shù)量性狀分布 質(zhì)量性狀分布 數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀變異呈不連續(xù)分布的性狀稱為質(zhì)量性狀 qualitativetrait 常表現(xiàn)出2 3個峰 變異連續(xù)分布的性狀稱為數(shù)量性狀 quantitativetrait 常表現(xiàn)出單峰 常態(tài)分布 例如人身高的分布 血壓的分布 控制數(shù)量性狀的多基因特點 共顯性 微效基因 累積效應(yīng) 雖然數(shù)量性狀由多基因控制 但每一對基因的遺傳仍符合孟德爾分離和自由組合規(guī)律 PAABBCCXaabbccF1AaBbCcAaBbCcXAaBbCc ABCaBCAbCABcabCAbcaBcabc ABCaBCAbCABcabCAbcaBcabc F1 一種基因型 一種表現(xiàn)型 F2 64種基因型 7種表現(xiàn)型 QuantitativeTrait HumanEyeColor Gaussiandistribution thebell shapedcurve QuantitativeTrait Qualitativetrait Quantitativetrait 在多基因遺傳病中 若干作用微小但有累加作用的易感基因使個體具有得病的遺傳因素 這種由遺傳素質(zhì)決定一個個體的多基因遺傳病的風(fēng)險稱為易感性 susceptibility 一個個體由遺傳素質(zhì)和環(huán)境條件共同作用所決定得多基因遺傳病的風(fēng)險則稱為易患性 liability 閾值學(xué)說與復(fù)雜性疾病的發(fā)生 Belowthethresholdthetraitisnotexpressed Individualsabovethethresholdhavethedisease Thethresholdmodelformultifactorialtraits 易患性的變異在人群中也呈正態(tài)分布 大部分個體的易患性接近平均值 當(dāng)一個個體的易患性高達(dá)一定的限度后即會得病 這由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病的發(fā)病限度稱為閾值 threshold 一個群體的易患性平均值可以從該群體的發(fā)病率作出估計 閾值與均數(shù)相距越遠(yuǎn) 其閾值就越高 發(fā)病率就越低 反之亦然 復(fù)雜性疾病的再發(fā)風(fēng)險估計主要因素 群體發(fā)病率和遺傳度 heritability 遺傳度的含義是多基因累加效應(yīng)在復(fù)雜性疾病發(fā)生中的作用大小 通常用百分比表示 對遺傳度的說明1 是一個統(tǒng)計學(xué)概念 針對群體而不是用于個體 2 相對特定的群體而言 如果遺傳變異更改 或者環(huán)境變異更改 所得的遺傳度自然也隨之更改 3 遺傳度的估算僅適合于沒有遺傳異質(zhì)性 也沒有主基因效應(yīng)的疾病 發(fā)病風(fēng)險估計Edward公式 f pf 患者一級親屬的發(fā)病率p 人群發(fā)病率多數(shù)多基因病的群體發(fā)病率為0 1 1 遺傳率為70 80 如果群體發(fā)病率過高或過低 則以上公式要進(jìn)行校正 例 我國人群中 唇裂 腭裂的患病率為0 17 其遺傳度為76 患者一級親屬的發(fā)病率 f p 0 0017 4 一般群體發(fā)病率 遺傳率與患者一級親屬發(fā)病關(guān)系圖解 原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6 遺傳率為62 從圖中可查出一級親屬的再發(fā)風(fēng)險率為16 如按Edward公式計算則為24 5 一個家庭中患病人數(shù)越多時 意味著再發(fā)風(fēng)險越高 1 累積效應(yīng) 多基因病發(fā)病風(fēng)險估計 2 病情嚴(yán)重程度與發(fā)病風(fēng)險多基因病中基因的累加效應(yīng)還表現(xiàn)在病情的程度上 因為病情嚴(yán)重的患者必定帶有更多的易感基因 其父母也會帶有較多的易感基因使易患性更接近閾值 一側(cè)唇裂患者 一側(cè)唇裂患者 腭裂 同胞再發(fā)風(fēng)險4 21 兩側(cè)唇裂患者 腭裂 同胞再發(fā)風(fēng)險5 74 同胞再發(fā)風(fēng)險2 46 3 性別與發(fā)病風(fēng)險 某種多基因遺傳病的發(fā)病存在兩性差異時 表明不同性別的發(fā)病閾值是不同的 群體發(fā)病率較低即閾值較高那個性別的個體患病 則患者親屬的發(fā)病風(fēng)險較高 有性別差異域值的分布圖 域值 4 親緣關(guān)系與發(fā)病風(fēng)險 多基因遺傳病有家族聚集傾向 患者親屬發(fā)病率高于群體發(fā)病率 但親屬發(fā)病率隨著與先證者的親緣關(guān)系級數(shù)遞增而劇減 向著群體發(fā)病率靠擾 親緣關(guān)系與精神分裂癥患病風(fēng)險 多基因遺傳 易感性 易患性 閾值 遺傳度的概念 多基因遺傳病的遺傳度的估算方法 質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀的特點 影響多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的因素 疾病的基因組學(xué) 遺傳標(biāo)志 geneticmarkers 遺傳標(biāo)記必須滿足的二點特性 多態(tài)性與位置已知 SNP 大于1 causativeSNPs functionalSNPs 遺傳標(biāo)志 geneticmarkers 遺傳標(biāo)記必須滿足的二點特性 多態(tài)性與位置已知 SNP 大于1 causativeSNPs functionalSNPsSTR 微衛(wèi)星標(biāo)記 如 XX n XXX n XXXX n 其中最常用的為 CA n recombination Theformationofnewcombinationoflinkedgenesbycrossingover breakageandrejoining betweentheirloci 遺傳重組 重組值的計算 連鎖 linkage 位于同一條染色體上的基因或者遺傳標(biāo)記 它們在減數(shù)分裂產(chǎn)生配子的時候 如果傾向于把處在同樣染色體上的等位基因共分離到同一個配子中去 這時基因或遺傳標(biāo)記之間的關(guān)系稱為連鎖 問題 什么是緊密連鎖 強(qiáng)連鎖 不連鎖 LinkageDisequilibrium LD Thepreferentialoccurrenceofadiseasegeneisassociatedwithspecificallelesoflinkedmarkers LDisthenon randomassociationbetweenallelesattwoloci TheextentofLDistypicallymeasuredbyD 連鎖不平衡 單倍型 haplotype 單倍型 同一條染色體上緊密相連的兩個或兩個以上多態(tài)位點的狀態(tài)的組合 PhenotypeBlackeyeGATATTCGTACGGA TBrowneyeGATGTTCGTACTGAATBlackeyeGATATTCGTACGGA TBlueeyeGATATTCGTACGGAATBrowneyeGATGTTCGTACTGAATBrowneyeGATGTTCGTACTGAAT HaplotypesAG 2 6GTA3 6AGA1 6 SNP SNP SNP 重組熱點劃分成的單倍型塊 haplotypeblock 在單倍型塊中選取標(biāo)志性位點 tagSNP 基本概念 allele allelefrequency genotype phenotypegeneticmakersrecombinationlinkagelinkagedisequilibrium LD D linkagemaphaplotype 疾病對象收集家系收集如何從疾病入手疾病家系分析 疾病對象收集 疾病對象包括 疾病家系同胞對散發(fā)患者 三口之家設(shè)立對照 隔離群體 隨機(jī)群體 家系收集 3 4代以上有多個患者疾病確診 客觀標(biāo)準(zhǔn) 該疾病的外顯率要高 外顯不全 延遲顯性 注意收集其他理化指標(biāo) 如何從疾病入手 診斷患者異常a 患者的生化異常代謝異常 酶異常蛋白異常b 患者的形態(tài)學(xué)特征異常短指 趾c 患者的行為學(xué)特征異常唐氏綜合征患者智力低下2 從臨床異常 蛋白異常 基因異常 LinkageAnalysis Study Linkagestudiestypicallyusefamilieswithmultipleaffectedindividualsideallyincludingthreeormoregenerationstoidentifygeneticregionsthataremorelikelytobeinheritedwithadiseaseorbiologicalresponsethanwouldbeexpectedbyrandomchance 連鎖分析 利用連鎖的原理研究致病基因與參考位點 marker 的關(guān)系 通常采用家系分析的方法來估計兩個基因的重組率 進(jìn)行基因定位 常用最大似然法 Maximum likelihood 分析 用連鎖分?jǐn)?shù) LODscore 表示其值為兩位點呈連鎖的機(jī)率與不呈連鎖的機(jī)率比的對數(shù)值 大于1 提示有連鎖關(guān)系 大于3 連鎖相對于不連鎖的可能性為一千倍 小于2 否定連鎖 介于 2和 1之間時 需增大樣本量 連鎖分析的流程圖 搜集家系材料 明確疾病的診斷 采集DNA樣品 分析遺傳模式和標(biāo)記的基因型 疾病基因染色體定位 定位區(qū)域致病基因的鑒定 突變檢測 和克隆 Co segregationofdiseaselocusanddiseasephenotype 8 7 6 5 4 3 2 1 Sample in lanestd AllelicLadder 160bp 200bp WhatareShortTandemRepeats tetranucleotide LinkageAnalysisMethods LinkagePackageMLINK LODSCORE進(jìn)行兩點法的連鎖分析所需基本文件家系 Ped參數(shù) Par 外顯率 擬表型率 疾病基因等位基因頻率 誤診率 遺傳模式Makeped exe LIFS GVLS LIFSVLS Affected Normal 137 143 137 143 幾個研究實例 A 1型短指癥 IHH基因乳腺癌基因 BRCA1 2 某一A 型短指 趾家系 家系I II III中IHH基因的突變情況 乳腺癌基因 BRCA1 2 100kb長的BRCA1基因由21個外顯子組成位于17號染色體長臂D17S1321和D17S1325中間 這個基因被認(rèn)為是腫瘤抑制基因 作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化 它的分離是研究形成癌的危險因素的重要線索 不僅乳腺癌和卵巢癌 還有結(jié)腸癌和前列腺癌均與該基因有關(guān) BRCA2基因位于13號染色體 它若發(fā)生突變 婦女一生中有80 的發(fā)病可能性 中國在遺傳病研究中的優(yōu)勢與不足 人口眾多 意味著疾病人數(shù)也很多 有很多便于遺傳分析的大的家系 但 國內(nèi)部分臨床醫(yī)生缺乏對疾病進(jìn)行分子遺傳研究的熱情與了解