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風(fēng)濕性疾病中自身抗體的臨床意義 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院唐福林教授 風(fēng)濕性疾病診斷方法癥狀 體征自身抗體影像學(xué)檢查病理 自身抗體檢測的臨床意義 臨床疾病的診斷和鑒別診斷判斷疾病的活動性和預(yù)后進(jìn)一步研究和闡明疾病的發(fā)病機(jī)制 風(fēng)濕病相關(guān)自身抗體 抗核抗體譜 ANAs 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體 RF 抗CCP 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 ANCA 自身免疫性肝病相關(guān)抗體抗磷脂抗體 ANA由來 中性粒細(xì)胞 DNP DNA Histone 抗DNP 補(bǔ)體 均質(zhì)體 LE細(xì)胞 LE細(xì)胞 并非SLE特有 PM SD RA SS等結(jié)締組織病 藥物過敏 慢活肝等亦可陽性 抗DNP取代LE細(xì)胞的檢測 抗核抗體 自身抗體 指抗自身組織 器官 細(xì)胞及其成分的抗體ANA 指抗細(xì)胞核成分 DNA RNA 蛋白質(zhì)和酶 的抗體 ANA存在一個譜ANA新概念 抗核酸 Nucleicacid 和核蛋白 Nucleoprotein 抗體的總稱某些核抗原成分在核仁和胞漿內(nèi)比核質(zhì)內(nèi)更豐富 ANA檢測的意義 有助于疾病的診斷 如抗Sm是SLE標(biāo)記抗體 抗ScL 70是SD的標(biāo)記抗體 抗Jo 1是PM DM的標(biāo)記抗體觀察疾病活動度和治療反應(yīng)研究發(fā)病機(jī)理 抗核抗體譜 ANAs ANAs 抗核不溶成分抗核可溶成分 抗ENA 抗染色體DNA蛋白抗核仁抗體 抗DNA抗體抗核小體抗體抗組蛋白H1 H2A H2B H3 H4 抗Sm U1RNP SSA SSB抗Scl 70 Jo 1 PM 1抗rRNP Sa RA33 PCNA dsDNAssDNA 抗著絲點抗體 ACA 抗5sRNA 抗dsDNA抗體臨床意義 SLE血清特異性抗體活動期SLE80 90 抗體滴度的消長與SLE疾病活動程度相關(guān)可用于SLE疾病活動期判斷 藥物療效觀察 抗雙鏈DNA抗體 短膜蟲免疫熒光法 1 5 抗組蛋白抗體 酶聯(lián)免疫吸附法 X 2SD 系統(tǒng)性紅斑狼瘡50 其他結(jié)締組織病23 30 服異煙肼12月以上53 服苯妥因鈉6月以上18 服他巴唑6個月0活動期SLE90 2 陽性 抗H1H2AH2BH2A H2BH3H4系統(tǒng)性紅斑狼瘡 長期服異煙肼 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 SLE以IgG型抗組蛋白抗體為主 而長期服煙肼及RA病人以IgM型為主 抗組蛋白抗體 免疫印跡法 抗ENA抗體 可提取性核抗原成分 核酸與核蛋白功能 參與細(xì)胞內(nèi)的DNA的復(fù)制 轉(zhuǎn)錄以及蛋白的翻譯合成來源 多種組織中獲得 無種屬差異 有組織不均一性意義 抗ENA抗體是ANAs中范圍最廣 最為重要的一簇抗體 幾種ENA的由來及同義詞 Sm 病人名 SmithRNP u1RNP或nRNPNuclearRibonucleoproteinSSA ROSjogren ssyndromeASSB La Ha Sjogren ssyndromeBJo 1 病人JohnScL 70 Scleroderma 小結(jié) ANA是診斷彌漫性結(jié)締組織病的重要依據(jù) 各種抗原在其分子量 結(jié)構(gòu) 功能上有所不同 抗原同DNA的轉(zhuǎn)錄 拼接 復(fù)制 翻譯等作用有關(guān) 研究ANA有利于對結(jié)締組織病發(fā)病機(jī)理的了解ANA滴度不一定與疾病活動性相平行 正常人 尤其老年人可有低滴度ANA 感染性疾病 腫瘤也可陽性 小結(jié) 抗雙鏈DNA對診斷SLE高度特異 并與疾病活動有關(guān) DNA 抗DNA免疫復(fù)合物在狼瘡腎炎中起重要作用抗Sm 是SLE標(biāo)記抗體 幫助前瞻性和回顧性診斷 常與nRNP抗體共存 小結(jié) 抗nRNP在多種結(jié)締組織病中存在 高滴度有利于MCTD的診斷 nRNP抗原與rRNP不同 前者是含尿嘧啶的核糖核蛋白 主要在核內(nèi) 而rRNP是主要在胞漿內(nèi)的磷酸蛋白 抗rRNP抗體與SLE有關(guān) 尤其有精神神經(jīng)癥狀的SLE陽性率較高 小結(jié) 抗SSA和抗SSB與Sjogren sSyndrome相關(guān) 并可造成新生兒狼瘡和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯抗ScL 70 SD的標(biāo)記抗體抗Centromere與雷諾現(xiàn)象和CREST Calcinosis Raynaud sphenomena Esophagealdysmotility Sclerodactyly Telangiectasia 有關(guān) 但并非標(biāo)記抗體 在干燥綜合征 某些慢性肝病中亦可陽性 小結(jié) 抗Jo 1是PM DM的標(biāo)記抗體 抗Jo 1陽性的肌炎患者 伴關(guān)節(jié)炎 技工手 雷諾癥 肺間質(zhì)變等稱合成酶抗體綜合征 抗組蛋白抗體與多種結(jié)締組織病有關(guān) 有助于藥物性狼瘡的診斷抗核仁型抗體常與SD有關(guān) 抗磷脂抗體綜合征 抗磷脂抗體綜合征 Anti phosholipidsyndrome APS 抗磷脂抗體 ACL 陽性 反復(fù)血管內(nèi)栓塞 血小板減少 習(xí)慣性流產(chǎn)或胎死宮內(nèi) 臨床上可有肺動脈高壓 腦病 高凝狀態(tài)等 APS診斷 主要臨床表現(xiàn) 反復(fù)流產(chǎn) 靜脈血栓 動脈閉塞 下肢潰瘍 網(wǎng)狀青斑 溶貧 血小板減少高水平抗磷脂抗體加一項表現(xiàn) 或低水平抗磷脂抗體加2項或2項以上表現(xiàn)則疑似APS 磷脂抗體 Phospholipidantibody 多見于SLE 70 SS 白塞病 自身免疫性血小板減少 真性紅細(xì)胞增多 免疫性血管炎 習(xí)慣性流產(chǎn) 惡性腫瘤 多發(fā)性硬化 傳染性疾病 腎上腺出血和Addison病均可陽性 合并SLE SS CTD 腫瘤 藥物 感染等稱為繼發(fā)性APS診斷APS應(yīng)排除血流阻滯 血凝等其他因素 排除腎病 糖尿病 高血脂 腫瘤及血管炎 流產(chǎn)原因可為染色體異常 內(nèi)分泌 藥物 感染等因素 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 ANCA 靶抗原 中性蛋白酶3 PR3 髓過氧化物酶 MPO 殺菌 通透性增高蛋白 BPI 絲氨酸蛋白酶 人白細(xì)胞彈性蛋白酶 HLE 乳鐵蛋白 LF 組織蛋白酶G 葡萄糖醛酸酶 溶菌酶 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 Anti NeutrophilCytoplasmicAntibody ANCA cANCA PR3蛋白酶 中性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)熒光染色 其抗原是中性粒細(xì)胞顆粒內(nèi)的和單核細(xì)胞溶酶體的絲氨酸蛋白酶 此種抗體主要與Wegener s肉芽腫相關(guān) 且與疾病活動性相平行 結(jié)節(jié)性多動脈炎也可陽性 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 Anti NeutrophilCytoplasmicAntibody ANCA pANCA MPO 指核周染色 并非周邊型核抗體 其抗原是胞漿內(nèi)髓過氧化物酶 彈力蛋白酶及某些成分 此種抗體與特發(fā)性新月體腎小球腎炎相關(guān) 且與疾病活動度相平行 顯微鏡下多動脈炎 結(jié)節(jié)性多動脈炎也與之有關(guān) 下列臨床表現(xiàn)擬行ANCA檢測腎小球腎炎 尤其是急進(jìn)性腎小球腎炎肺出血 尤其是肺 腎綜合征皮膚血管炎 尤其是伴發(fā)全身表現(xiàn)多發(fā)性肺結(jié)節(jié)上呼吸道慢性破壞性疾病長期鼻竇炎或中耳炎聲門下氣管狹窄多發(fā)性單神經(jīng)炎或外周神經(jīng)病變眼眶后腫物 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體 RFAPFAKA抗Sa抗CCP 類風(fēng)濕因子 RheumatoidFactor 抗人或動物的IgG的FC片段抗體 其本身是免疫球蛋白 因此 RF有IgG IgM IgA型等 RF無種族和種屬特異性與DNP及半抗原 二硝基苯 有交叉反應(yīng) 7SIgM IgG RF主要參與關(guān)節(jié)外癥狀的免疫復(fù)合物形成 且與疾病活動性有關(guān) 類風(fēng)濕因子 RheumatoidFactor RF由外周淋巴結(jié) 關(guān)節(jié)滑膜 扁桃體淋巴濾泡和骨髓產(chǎn)生 CD5 B淋巴細(xì)胞是產(chǎn)生IgM RF主要細(xì)胞 RF的臨床意義 是診斷RA的標(biāo)準(zhǔn)之一 不是唯一標(biāo)準(zhǔn) 并非RA特有作為血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)正常人2 陽性 老年人可達(dá)5 陽性RA50 90 SS75 95 MCTD50 60 IgA腎病25 40 SLE15 30 SSc20 30 DM PM5 10 RF的臨床意義 病毒性肝炎 慢性感染性疾病 結(jié)核 SBE 腫瘤 高球蛋白血癥 寄生蟲感染 肝硬化 結(jié)節(jié)病 彌漫肺間質(zhì)纖維化等均可陽性 在RA病后半年才產(chǎn)生 有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者 滴度高 持續(xù)高滴度RF預(yù)示疾病嚴(yán)重 預(yù)后差 RF的診斷特異性 高滴度2次或多次陽性多種方法檢測均陽性與人或動物IgG分子反應(yīng) 但不與其它相關(guān)抗原反應(yīng)除IgM RF外 還有IgG RF和IgA RF特異性隨上述因素增多而增強(qiáng) 抗環(huán)瓜氨酸肽 CycliccitrullinatedpeptideCCP 抗體 1 ELISA 人工合成的 環(huán)瓜氨酸肽 為抗原 2 診斷RA的敏感性 46 6 特異性 96 6 3 與APF AKA相關(guān) CCP是filaggrin的一段肽鏈 但不完全重疊 4 與HLA DR4相關(guān) 提示抗CCP 病情重 骨破壞明顯 自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 Autoimmunehepatitis AIH 原發(fā)性膽汁性肝硬化 Primarybiliarycirrhosis PBC 原發(fā)性硬化性膽管炎 Primarysclerosingcholangitis PSC AIH相關(guān)抗體 I型ANASMA 抗平滑肌抗體 II型抗LKM1 抗肝腎微粒體抗體1 III型抗SLA 可溶性肝臟抗原 自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 Autoimmunehepatitis AIH 原發(fā)性膽汁性肝硬化 Primarybiliarycirrhosis PBC 原發(fā)性硬化性膽管炎 Primarysclerosingcholangitis PSC AMA亞型抗體種類及其疾病相關(guān)性 自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 Autoimmunehepatitis AIH 原發(fā)性膽汁性肝硬化 Primarybiliarycirrhosis PBC 原發(fā)性硬化性膽管炎 Primarysclerosingcholangitis PSC PSC Primarysclerosingcholangitis Ig IgM AMA ANCA IgG ANCA IgG1 ANCA 自身抗體進(jìn)展 北京協(xié)和醫(yī)院研究了抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體 AECA 對系統(tǒng)性血管炎的診斷作用 AECA主要見于免疫性血管炎疾病 有潛在致病性 該抗體對血管炎的診斷和判斷疾病的活動性 預(yù)后有一定意義 以永生內(nèi)皮細(xì)胞株 Eaby926 提取抗原 由免疫印跡法檢測AECA 并以雙向電泳 免疫印跡和質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)AECA的共同靶抗原主要是分子量為47000內(nèi)皮細(xì)胞蛋白 其成分為 烯醇化酶 AECA在不同疾病中的陽性率 注 與RA和正常人相比 P 0 01 北京人民醫(yī)院以外分泌腺細(xì)胞膜上毒蕈堿受體3 重組M3受體蛋白 為抗原 以免疫印跡法 分子量為65000 檢測干燥綜合征 SS 患者血清中抗M3抗體 發(fā)現(xiàn)該抗體是一種對SS診斷較為特異的標(biāo)記性抗體 抗M3受體抗體在不同風(fēng)濕性疾病的陽性率